ARA-290

ARA-290 - это небольшой пептид, полученный из бета-домена геликса эритропоэтина (ЭПО). Давно известно, что ЭПО обладает действием, выходящим за рамки стимуляции производства красных кровяных телец в костном мозге. Этот гликопротеин, который вырабатывается в почках, способствует росту кровеносных сосудов, поддержке выживания клеток, изменению кровяного давления и оказывает нейрозащитное действие при диабетической невропатии. ARA-290 предлагает нейропротективные и обезболивающие эффекты ЭПО без стимулирования производства красных кровяных телец[1]. ARA-290 завершил клинические испытания фазы II и готовится к входу в испытания фазы III для различных применений при диабете и аутоиммунном саркоидозе. В настоящее время пептид активно изучается за его способность контролировать невропатическую боль, но также исследуется как потенциальный стимулятор заживления ран при хроническом диабете, как иммуномодулирующее средство и как потенциальное лечение системной красной волчанки (волчанки или СКВ).

Аминокислотная последовательность: ZEQLERALNSS
Молекулярная формула: C₅₁H₈₄N₁₆O₂₁
Молекулярная масса: 1257.3 g/mol
CAS Number: 1208243-50-8
PubChem CID: 91810664
Синонимы: цибинетид, PH-BSP

Ишемия сетчатки, возникающая в результате ряда заболеваний, является ведущей причиной слепоты в промышленно развитых странах. Способность защищать клетки сетчатки от повреждений или способствовать их регенерации после удара может существенно уменьшить бремя болезни. Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может защищать клетки колонии эндотелия от разрушительного воздействия воспаления. Таким образом, ARA-290 продлевает выживаемость клеток и помогает клеткам колонии эндотелия (ЭККЭ) восстанавливать и восстанавливать кровеносные сосуды[2].

Другие исследования на мышах показывают, что ARA-290 усиливает пролиферацию, миграцию и долголетие ЭККЭ по всей сосудистой системе. Кажется, что ARA-290 также повышает способность ЭККЭ "домой", помогая им лучше нацелиться на участки сосудистой системы, нуждающиеся в ремонте. Есть надежда, что эта функция не только поможет усилить эффекты эндогенных ЭККЭ, но и поможет улучшить способность трансплантированных ЭККЭ восстанавливать сосуды и восстанавливать кровоток в ишемических тканях[3]. В случае успеха с трансплантацией ЭККЭ, ARA-290 может открыть совершенно новую область медицинской терапии, позволяющую успешно трансплантировать функциональные клетки для ремонта тканей, выработки гормонов, синтеза белков и многого другого.

Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может способствовать выживанию трансплантированных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. На протяжении многих лет лечение диабета путем трансплантации здоровых островковых клеток, вырабатывающих инсулин, было священным Граалем эндокринологии. Островковые клетки, в отличие от экзогенного инсулина, обеспечивают гораздо более физиологичный контроль уровня сахара в крови и, следовательно, резко снижают осложнения, часто наблюдаемые даже при хорошо контролируемом диабете. К сожалению, островковые клетки не выживают после трансплантации надолго, и поэтому процедура была практически заброшена. Однако с разработкой ARA-290 это может измениться. Исследования на мышах показали, что способность пептида подавлять воспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-12 и ТНФ-альфа, значительно продлевает выживаемость трансплантированных островковых клеток[4].

Способность ARA-290 защищать от нормальных воспалительных реакций, по-видимому, опосредуется через связывание пептида с рецептором тканевой защиты (РТЗ), повышая защиту тканей и помогая регулировать иммунную систему. ЭПО также связывается с РТЗ, но имеет ряд сердечно-сосудистых и гематопоэтических побочных эффектов, которые сделали его неприемлемым в качестве лечения во многих, если не в большинстве случаев. Связываясь с РТЗ и не способствуя некоторым другим эффектам ЭПО, пептиды, подобные ARA-290, помогают уменьшить апоптоз и сократить уровни вредных воспалительных цитокинов. Результатом являются защита тканей и улучшенная регенерация тканей. Обе эти характеристики приводят к снижению заболеваемости и смертности, быстрому заживлению ран, уменьшению рубцевания и быстрому восстановлению функций после травмы[5].

Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может способствовать выживанию трансплантированных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. На протяжении многих лет лечение диабета путем трансплантации здоровых островковых клеток, вырабатывающих инсулин, было священным Граалем эндокринологии. Островковые клетки, в отличие от экзогенного инсулина, обеспечивают гораздо более физиологичный контроль уровня сахара в крови и, следовательно, резко снижают осложнения, часто наблюдаемые даже при хорошо контролируемом диабете. К сожалению, островковые клетки не выживают после трансплантации надолго, и поэтому процедура была практически заброшена. Однако с разработкой ARA-290 это может измениться. Исследования на мышах показали, что способность пептида подавлять воспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-12 и ТНФ-альфа, значительно продлевает выживаемость трансплантированных островковых клеток[4].

Способность ARA-290 защищать от нормальных воспалительных реакций, по-видимому, опосредуется через связывание пептида с рецептором тканевой защиты (РТЗ), повышая защиту тканей и помогая регулировать иммунную систему. ЭПО также связывается с РТЗ, но имеет ряд сердечно-сосудистых и гематопоэтических побочных эффектов, которые сделали его неприемлемым в качестве лечения во многих, если не в большинстве случаев. Связываясь с РТЗ и не способствуя некоторым другим эффектам ЭПО, пептиды, подобные ARA-290, помогают уменьшить апоптоз и сократить уровни вредных воспалительных цитокинов. Результатом являются защита тканей и улучшенная регенерация тканей. Обе эти характеристики приводят к снижению заболеваемости и смертности, быстрому заживлению ран, уменьшению рубцевания и быстрому восстановлению функций после травмы[5].

РТЗ экспрессируется на различных иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки и лимфоциты (особенно Т-клетки). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что ARA-290 и подобные пептиды могут связываться с этим РТЗ на иммунных клетках, напрямую влияя на их функцию.

Для макрофагов стимуляция РТЗ с помощью ARA-290 значительно снижает выделение провоспалительных цитокинов, таких как ТНФ-альфа и ИЛ-6. Интересно что, несмотря на это уменьшение иммунного ответа, которое приводит к снижению устранения патогенов в некоторых случаях, оно уменьшает тяжесть заболевания и помогает предотвратить развитие долгосрочных болезненных процессов. Исследования также показывают, что активация РТЗ ограничивает путь секреции хемокинов макрофагов, что, в свою очередь, уменьшает проникновение воспалительных цитокинов, усиливая при этом набор тканевых макрофагов (резидентных макрофагов) в области повреждения. Кажется, что результатом является улучшенное заживление тканей с уменьшенными воспалительными побочными эффектами.

Другие исследования показывают, что ARA-290 может помочь изменить представление антигенов дендритными клетками, тем самым изменяя адаптивный иммунитет, который приводит к долгосрочной устойчивости против патогенов, с которыми организм уже сталкивался. Хотя это звучит как очень плохая вещь на первый взгляд, важно помнить, что адаптивный иммунитет является основным фактором отторжения органов и тканей после трансплантации. Способность модулировать этот процесс и точно настраивать его может помочь уменьшить отторжение трансплантата во всем, от трансплантации почек и сердца до трансплантации костного мозга и экспериментальных трансплантаций[5], [6].

Существует несколько применений для иммуномодулятора, подобного ARA-290. Возможно, самое перспективное - это применение при колите. Колит, который может быть последствием инфекции, также может быть результатом хронического аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона и язвенный колит. В настоящее время лечение аутоиммунного колита ограничено инъекционными препаратами с множеством побочных эффектов. Способность лечить колит с помощью более избирательных иммуномодуляторов может облегчить страдания многих людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника[7].

Другой потенциальный путь иммуномодулирующих эффектов ARA-290 - лечение системной красной волчанки (СКВ). Исследования на мышах показывают, что введение ARA-290 подавляет уровни аутоантител (в частности, АНА и анти-дсДНК), которые служат маркерами для диагностики СКВ и как индикаторы тяжести заболевания. Более того, ARA-290 уменьшает повреждение почек, которое часто приводит к заболеваемости и смертности при СКВ. Эти результаты предполагают, что ARA-290 может предложить первое действительно целевое лечение СКВ[8].

Давно известно, что иммунная система играет роль в восприятии боли (ноцицепции), но разработка эффективных регуляторов этого механизма боли оказалась сложной задачей. В частности, иммунная система играет важную роль в развитии невропатической (нервной) боли, такой как невропатия, наблюдаемая при диабете. Невропатическая боль трудно контролируется, но исследования показывают, что целевое воздействие на ИРР (рецептор врожденного восстановления) может уменьшить воспаление и облегчить невропатическую боль. Известно, что ARA-290 действует на этот рецептор, но новые исследования предполагают, что он также может подавлять активность канала TRPV1[9]. Канал TRPV1, также известный как рецептор капсаицина, отвечает за восприятие тепла и связанной с ним жгучей боли, которая часто сообщается при невропатических заболеваниях. Способность ARA-290 действовать на этот рецептор может сделать его полезным при лечении боли, связанной с диабетом, рассеянным склерозом, химиотерапией и ампутацией.

Потеря мелких нервных волокон является последствием некоторых аутоиммунных заболеваний, особенно саркоидоза и диабета. Также называемая мелковолокнистой невропатией, состояние возникает, когда мелкие волокна в коже, отвечающие за ощущение температуры и боли, деградируют. Симптомы, которые варьируются по степени тяжести, могут быть типа "покалывания" или давать ощущение песка в обуви или складки в носке. Боль обычно кратковременная, но она сильная и возникает несколько раз в течение дня. В худших случаях боль становится постоянной и обычно проявляется как ощущение жжения. Исследования у людей, страдающих потерей мелких нервных волокон, показывают, что лечение ARA-290 увеличивает количество мелких нервных волокон и значительно уменьшает боль. Это предполагает, что ARA-290 может предложить эффективное лечение повреждения нервов, наблюдаемого при заболеваниях, таких как саркоидоз, диабет, дисфункция щитовидной железы, целиакия, ВИЧ и другие[10], [11].

В 2016 году компания Araim Pharmaceuticals объявила, что FDA предоставило ей статус сиротского препарата для изучения эффективности ежедневного цибинетида в лечении пациентов с болезненной невропатией саркоидоза. Год спустя главный научный сотрудник Майкл Брайнс вместе с несколькими другими опубликовал статью, раскрывающую преимущества ARA-290 в лечении периферической нервной боли и боли мелких нервных волокон.

Согласно доктору Брайнсу и его коллегам, ARA-290 (цибинетид) готовится к испытаниям третьей фазы в качестве лечения невропатии. Этот пептид имеет потенциал для лечения примерно 87 миллионов американцев, страдающих нервными повреждениями и связанными с ними заболеваниями. Кажется, что существует роль для ARA-290 в ускорении замедленного заживления ран у мышей с диабетом, что предполагает, что пептид может помочь предотвратить ампутации и хронические язвы, от которых многие диабетики страдают в более позднем возрасте[12].

Хотя ARA-290 первоначально привлекал внимание своим новым механизмом контроля невропатической боли, пептид также интересен своими иммуномодулирующими свойствами, способностью стимулировать заживление ран и как потенциальное средство защиты сосудов во время ишемических повреждений. Наиболее продвинутая область исследований касается способности ARA-290 модулировать невропатическую боль. Пептид в настоящее время находится на стадии клинических испытаний фазы II и III для лечения диабетической невропатии и невропатии при саркоидозе соответственно. Также существует интерес к использованию пептида в качестве лечения системной красной волчанки и болевых синдромов, связанных с рассеянным склерозом, ВИЧ, целиакией и другими заболеваниями. Возникает усиленный интерес к использованию ARA-290 в качестве потенциального модифицирующего заболевание агента при воспалительных заболеваниях кишечника.

ARA-290 обладает минимальными побочными эффектами, низкой оральной и отличной подкожной биодоступностью у мышей. Дозировка на килограмм веса у мышей не соответствует дозировке для человека. ARA-290, продаваемый в Pure Peptides, предназначен только для образовательных и научных исследований, не для употребления человеком. Покупайте ARA-290 только если вы являетесь лицензированным исследователем.

Вышеуказанную литературу исследовал, отредактировал и систематизировал доктор E. Logan, M.D. Доктор E. Logan имеет докторскую степень Case Western Reserve University School of Medicine и бакалавра наук в области молекулярной биологии. Перевод осуществлен сайтом purepeptides.com.