PNC-27

PNC-27 - это синтетически созданный пептид, предназначенный для специфической борьбы и уничтожения раковых клеток. Он является членом семейства исследовательских белков PNC, предназначенных для присоединения к деформированным (раковым) клеткам и вызывания их гибели путем клеточной некроза, при этом оставляя нормальные, здоровые клетки нетронутыми и невредимыми.

Пептид PNC-27 содержит связывающий домен HDM-2, соответствующий остаткам 12-26 белка p53, и домен, проникающий через клеточные мембраны. Было установлено, что это позволяет пептиду связываться с раковыми клетками и убивать их путем мембранолиза, или разрушения клеточной мембраны.

В результате исследований и изучений на животных, пептид PNC-27 показал высокую эффективность в избирательном воздействии на широкий спектр конкретных форм рака, включая рак поджелудочной железы, рак груди, лейкемию, меланому и другие виды рака.

Молекулярная формула: C₁₈₈H₂₉₃N₅₃O₄₄S
Молекулярная масса: 4031,7 g/mol

PNC-белки впервые были теоретически разработаны и созданы в 2000 году докторами Мэтью Пинкусом и Джозефом Михлом в Медицинском центре Университета штата Нью-Йорк в Даунстейте. Хотя первоначально они были предназначены для борьбы с ВИЧ, PNC-27 показал удивительную способность связываться с раковыми клетками, вызывая их гибель, при этом оставляя здоровые клетки неповрежденными.

Раковый пептид PNC-27 является нетоксичным соединением, вызывающим гибель только раковых клеток, оставляя все другие здоровые клетки неповрежденными. Он способен делать это, присоединяясь к мембранам отдельных раковых клеток, создавая в них отверстия. В результате возникает быстрый имплозионный процесс, ведущий к быстрой гибели клеток из-за разницы осмотического давления внутри и снаружи опухолевых клеток.

PNC-27 достигает этого за счет своего сродства к связыванию с белком HDM-2. В мембранах раковых клеток есть HDM-2. Когда вводится пептид PNC-27, он немедленно направляется к HDM-2, расположенному в мембранах раковых клеток. Присоединяясь к ним, он создает поры или отверстия в клеточной мембране, вызывая "мембранолиз", или гибель клеточной мембраны. Это, в свою очередь, приводит к разрушению раковой клетки.

В статье, опубликованной Американской ассоциацией исследований рака в 2010 году, доктора Эхсан Сарафраз-Язди и др. подробно раскрыли, как раковый пептид PNC-27 оказывает свое действие и что его новый механизм действия означает для области исследования рака. Авторы статьи сообщили, что механизм действия пептида заключается в образовании олигомерных пор в плазматической мембране опухолевых клеток. В то же время олигомерные поры не образуются в неизмененных, или нетуморных, клетках. Кроме того, они отметили, что было показано, что MDM2 как молекула-мишень приводит к избирательности PNC-27 по отношению к раковым клеткам за счет его неправильного локализации в плазматических мембранах раковых клеток.

Исследователи пришли к выводу, что эти результаты описывают уникальную локализацию вариантов MDM2 в плазматических мембранах раковых клеток. Кроме того, они заявили, что эти знания могут намекать на большие перспективы для пептида PNC-27 как будущего противоракового препарата в ожидании клинических испытаний.

Исследовательский пептид PNC-27 даже стал предметом захватывающего выступления на Ted Talk. Его провел доктор Сарафраз-Язди, ассистент профессора отделения гинекологической онкологии Государственного университета штата Нью-Йорк (SUNY).

Когда пептид PNC-27 вводится в животных исследованиях, отмечаются определенные аспекты успешных результатов. Исследователи отмечают субъективное снижение уровня боли примерно через неделю. К 3-недельному сроку у животных часто возникают симптомы, похожие на грипп, что, вероятно, указывает на то, что их иммунная система реагирует на гибель раковых клеток.

К 6-недельному сроку обычно увеличиваются уровни лактатдегидрогеназы и билирубина. Значительное разрушение опухоли в успешных исследовательских результатах часто наблюдается примерно на 10-недельном этапе. В это время опухоли отмечаются как более мягкие и податливые.

В это время может быть отмечено некоторое увеличение размера самой опухоли. Однако это часто связано с воспалением из-за реакции иммунной системы. К концу 3 месяцев исследователи часто замечают у животных увеличение уровня энергии и снижение симптомов, связанных с раком.

Побочные эффекты PNC-27 наблюдались в исследованиях на животных. К ним относятся воспаление кожи и носа, слезотечение, сухость кожи, высокое кровяное давление, головная боль, боль в спине, кровотечение из носа, ректальное кровотечение, изменение вкуса и избыток белка в моче.

В исследовании 2009 года исследователи обнаружили, что ранее установленная трехмерная структура остатков p53 PNC-27 была непосредственно наложима на структуру тех же остатков, связанных с HDM-2. Это позволило исследователям предположить, что PNC-27 может нацеливаться на HDM-2 в мембранах раковых клеток.

Следует отметить, что в мембранах раковых клеток значительные уровни HDM-2, в то время как в неизмененных или нераковых клетках значительных уровней HDM-2 нет. Это позволяет пептиду PNC-27 избирательно нацеливаться на раковые клетки, оставляя неповрежденными здоровые окружающие ткани.

При дальнейшем экспериментировании было обнаружено, что путем имплантации неизмененных клеток, не подверженных воздействию PNC-27, с HDM-2, содержащим сигнал локализации мембран, эти клетки становились восприимчивыми к PNC-27. В результате это стало дополнительным доказательством того, что пептид PNC-27 способен избирательно нацеливаться на HDM-2 в мембранах раковых клеток и уничтожать их путем мембранолиза, оставляя здоровые клетки невредимыми.

Кроме того, в исследовании 2010 года, опубликованном в "Cancer Chemotherapy and Pharmacology", исследователи определили, что PNC-27 оказывает свои эффекты уничтожения раковых клеток как целый пептид, а не его фрагменты. С учетом того, что пептид образует трансмембранные поры в мембране раковых клеток, исследователи старались определить, создаются ли эти поры частями пептида (фрагментами) или целым пептидом.

В ходе эксперимента было показано, что именно целый пептид оказывает свое воздействие в клеточной мембране раковых клеток. Кроме того, было наблюдено, что другие неизмененные, или нераковые, клетки вокруг раковых клеток "остаются жизнеспособными". Из результатов эксперимента исследователи сделали вывод, что раковый пептид PNC-27 нацеливается на специфические маркеры в мембранах раковых клеток. Также через этот механизм действия увеличивается продолжительность жизни PNC-27.

В исследовании 2006 года, опубликованном в Международном журнале рака, исследователи обнаружили, что PNC-28, предшественник пептида PNC-27, очень похожий по своей структуре и эффектам, способен избирательно подавлять рост раковых клеток поджелудочной железы in vivo. Наблюдатели исследования отметили, что пептид вызывал некроз, но не апоптоз, в различных линиях опухолевых клеток, включая линию рака поджелудочной железы крыс, трансформированных геном ras, известную как BMRPA1. Кроме того, пептид не оказывал воздействия на неизмененные (нормальные) клетки. В результате исследователи стали исследовать, может ли пептид, убивающий раковые клетки, блокировать рост раковых клеток поджелудочной железы in vivo.

Удивительно, но было наблюдено, что когда убивающий раковые клетки пептид вводился, он вызывал полную блокировку любого роста опухоли в течение 2-недельного периода его применения и 2 недель после лечения. За этим последовал слабый рост опухоли, который стабилизировался при небольших размерах опухоли по сравнению с ростом опухоли в присутствии контрольного пептида.

Кроме того, когда убивающий раковые клетки пептид PNC-27 вводился после развития опухоли в отдаленном месте от опухоли, наблюдалось уменьшение размера опухоли, за которым следовал медленный рост опухоли, "значительно медленнее, чем рост в присутствии контрольного пептида". В результате исследователи пришли к выводу, что убивающий раковые клетки пептид может быть эффективным в лечении рака, особенно если его вводить непосредственно в опухоль.

В более позднем исследовании, проведенном в 2014 году и опубликованном в Анналах клинических и лабораторных наук, исследователи пришли к выводу, что "противораковый пептид PNC-27 вызывает некроз опухолевых клеток у плохо дифференцированной линии клеток млекопитающих лейкемии некомпактной ткани, который зависит от экспрессии HDM-2 в плазматической мембране этих клеток".

По сути, исследователи опирались на знания, полученные из предыдущих экспериментов, что пептид PNC-27 способен уничтожать клетки опухоли твердой ткани, связываясь с белками HDM-2 в их клеточных мембранах, эффект независимый от активности p53 в этих клетках. Ученые стремились определить, будет ли пептид PNC-27 одинаково эффективен против клеток опухоли некомпактной ткани.

Этот эксперимент должен был определить, выражают ли такие клетки опухоли некомпактной ткани HDM-2 в своих мембранах в первую очередь (как было обнаружено у клеток твердой ткани), и установить, может ли PNC-27 вызывать гибель этих клеток через тот же механизм связывания с HDM-2.

Удивительно, но было наблюдено, что эти клетки опухоли некомпактной ткани действительно выражают HDM-2 в клеточных мембранах. И, что возможно еще более важно, было установлено, что пептид PNC-27 может вызывать некроз клеток через мембранолиз через тот же механизм связывания с HDM-2, как в клетках опухоли твердой ткани, независимо от пути p53.

PNC-27 демонстрирует минимальные побочные эффекты, хорошую биодоступность при пероральном и отличную при подкожном введении у мышей. Дозировка на килограмм массы тела у мышей не пропорциональна дозировке для человека. Продажа PNC-27 в Pure Peptides ограничена только образовательными и научными исследованиями, не предназначена для употребления человеком. Покупайте PNC-27 только если вы являетесь лицензированным исследователем.

Вышеуказанную литературу исследовал, отредактировал и систематизировал доктор E. Logan, M.D. Доктор E. Logan имеет докторскую степень Case Western Reserve University School of Medicine и бакалавра наук в области молекулярной биологии. Перевод осуществлен сайтом purepeptides.com.